Pasukan ini bermula sebagai pasukan minor league yang berpangkalan di Grand Rapids, Michigan dan berpindah ke Cleveland pada tahun 1900. Pasukan ini diangkat ke status major league pada tahun 1901 dan dikenali sebagai Cleveland Bluebirds atau Blues. Kemudian mereka dikenali sebagai Cleveland Bronchos pada tahun 1902 sebelum mengguna pakai nama “Naps” pada tahun berikutnya sebagai tanda penghargaan kepada bintang baru pasukan, Nap Lajoie. Pada tahun 1915, pemilik pasukan Charles Somers meminta akhbar tempatan untuk mencari nama baru pasukan dan "Indians" akhirnya telah terpilih. Pada tahun 1916, pasukan ini telah membawa masuk Tris Speaker yang seterusnya membantu Indians meraih kejuaraan Siri Dunia pertama pada tahun 1920.

Indians tidak muncul di postseason buat selama 28 tahun tetapi kebangkitan pasukan ini telah diingati. Pada tahun 1948, Indians yang dikendalikan oleh pemain pengurus Lou Boudreau, Anugerah Pemain Terbaik American League pada tahun itu dan bakal penerima Dewan Kemahsyuran di samping pemain-pemain lain seperti Larry Doby, Bob Feller, Bob Lemon dan Satchel Paige membantu Indians menjuarai Siri Dunia kedua pasukan setelah menewaskan Boston Braves.

Indians meraih 111 kemenangan pada tahun 1954 tetapi disingkirkan oleh New York Giants pada aksi Siri Dunia. Kemudian, Indians menempuh tempoh kemerosotan apabila mencatatkan 27 daripada 34 musimnya dengan rekod kekalahan iaitu antara tahun 1960 dan 1993. Terdapat legenda popular yang menganggap tempoh ini sebagai “sumpahan Rocky Colavito,” apabila pasukan Indians menjual Colavito, yang mengetuai home run terbanyak di American League kepada Detroit Tigers bagi menukarkan beliau dengan Harvey Kuenn, yang mendahului liga dari statistik purata pukulan pada tahun 1959.

Di bawah kendalian pengurus Mike Hargrove, pasukan Indians kembali bangkit dan menjuarai lima gelaran AL Central berturut-turut dari tahun 1995 sehingga 1999. Pasukan ini juga mara ke Siri Dunia sebanyak dua kali (tewas kedua-duanya). Kejayaan pasukan ini disorotkan kepada aksi pemain-pemain seperti Manny Ramírez, Omar Vizquel dan Jim Thome. Populariti stadium baru Cleveland, Jacob Fields telah mendorong kepada rekod jualan tiket Indians dalam 455 perlawanan berturut-turut iaitu antara tahun 1995 dan 2001. Kemudian, pasukan ini akhirnya merosot. Cleveland hanya mencatatkan dua rekod kemenangan musim dari tahun 2002 sehingga 2012 tetapi musim 2007 berakhir dengan kekalahan dramatik kepada juara dunia edisi berkenaan, Boston Red Sox di aksi AL Championship Series.

Pada tahun 2013, Indians di bawah pengurus baru Terry Francona telah mencatatkan 24 kemenangan lebih berbanding musim sebelumnya sekali gus melakar kejutan kemaraan ke postseason. Akan tetapi, pasukan ini tertewas di aksi playoff Wild Card. Menjelang tiga tahun kemudian, Indians memenangi gelaran divisyen biarpun berdepan masalah kecederaan dalam kalangan barisan pemain pitcher pasukan. Cleveland kemudian hanya tertewas satu perlawanan di playoff AL dalam laluan menuju ke Siri Dunia sebelum mereka kecundang kepada Chicago Cubs. Cleveland terus memenangi gelaran divisyen lain pada 2017. Dalam usaha mencapai kejayaan tersebut, pasukan ini telah meraih 22 kemenangan berturut-turut sekali gus menghasilkan rekod baru MLB tetapi musim tersebut berakhir dengan kekecewaan apabila mereka kalah di pembukaan siri playoff. Indians merangkul gelaran divisyen ketiga berturut-turut pada tahun 2018 tetapi tewas sekali lagi di playoff. Rekod kemenangan berturut-turut Cleveland berakhir dengan menghuni tempat kedua divisyen pada 2019.

Selepas beberapa tahun kontroversi terhadap nama pasukan, Cleveland telah menukarkan namanya kepada Guardians sebelum musim 2022.